Eesti Looduseuurijate Selts asutati 1853. aasta 10. oktoobril ning seltsi asutajaliikmed, kes olid suures osas toonase Tartu Ülikooli õppejõud, seadsid oma põhiülesandeks Liivimaa ja lähialade looduse teadusliku uurimise ja kirjeldamise. Baltimaade vanima järjepidevalt tegutsenud teadusliku seltsi põhiülesanne on jäänud suuresti samaks – teaduslikult uurida, kirjeldada ja ning oma tegevusega aidata kaitsta Eesti loodust.
Seltsi esimeseks presidendiks oli Carl Eduard v. Liphardt, Raadi mõisa omanik ja tolle-aegses Euroopas tunnustatud kunstitundja. Läbi aja on seltsi juhtinud paljud kuulsad ja tunnustatud inimesed, nagu näiteks Karl Ernst v. Baer, Edmund August Russow, Julius Thomas v. Kennel, Nikolai I. Kuznetsov, Johannes Piiper, Paul Kogermann, Theodor Lippmaa, Eerik Kumari jt.
Esimesed 15 tegutsemisaastat oli selts seotud Liivimaa Üldkasuliku ja Ökonoomilise Sotsieteediga, aastast 1878 aga Tartu Ülikooliga ning seltsi juhtimise ja tegevusega olid peamiselt seotud siinsed balti-saksa päritolu teadlased, maade- ja looduseuurijad. 1923. aasta jooksul läks LUSi juhtimine aga üle eestlaste kätte – seltsi esimeseks eestlasest presidendiks sai professor J. Piiper ning üheks uueks ülesandeks sai rahvusliku teadlaskonna kujundamine ja Eesti looduse uurimise materjaalne toetamine, sealhulgas võimalusega uurimistulemusi trükis avaldada.
1946. aastast alates kuulub Eesti LUS Eesti Teaduste Akadeemia juurde. Sõjajärgselt tegutses LUS mõnda aega üheaegselt nii Eestis kui ka eksiilis Rootsis, kus kirjastati ka kolm aastaraamatut (1957, 1959, 1963). Sellel perioodil oli seltsi tegevuse üks põhiliine olla sidepidaja kutseliste teadlaste ja aktiivsete loodusehuviliste vahel ning tegeleda loodusteaduste populariseerimise ja teadmiste levitamisega laiemalt.
Suur osa LUSi tegevusest toimub allüksuste-sektsioonide juures ning nende kaudu. Allüksusteks on haruühingud sektsioonide õigustes, erialasektsioonid ning komisjonid.
23. jaanuaril 1998 kirjutati alla assotsiatsioonileping Eesti Looduseuurijate Seltsi ja Eesti Teaduste Akadeemia vahel.